I. はじめに
SCLCは肺癌全体の約15～20％を占めている。NSCLCと比較した場合、早期に転移を認めるのが特徴であり、診断時には70％以上に縦隔リンパ節転移を認め、約60％が遠隔転移を有する , 。剖検の際、遠隔転移を認めないのはわずか４％である 。そのため、SCLCはほとんどの場合手術適応がない。SCLCの病期診断はNSCLCで使われるTMN分類ではなく、limited disease(LD)とextensive disease(ED)の二つに大別する方法が世界的に広く用いられている。腫瘍が一側胸郭内、同側の肺門リンパ節、両側の縦隔リンパ節および両側の鎖骨上窩リンパ節に限局している場合をLD(同側の胸水貯留例を含む)、その範囲を超えて進展したものをEDと定義されることが一般的である 。切除不能なSCLC患者を対象として1960年代に施行された臨床試験でのBSC群のMSTはLDで12週、EDで5週と報告されている 。
II. 治療法
先に述べたようにSCLCは、放置しておくと急速な増大を示し短期間に不幸な転帰を辿る悪性度の高い腫瘍であるが、一方、NSCLCと違い全身化学療法や放射線療法に感受性の高い癌である。
英国では1960年代に手術適応と考えられたSCLC患者を対象として手術群と放射線治療群との比較試験が行われMSTが手術群で6.5ヶ月、放射線治療群で10ヶ月と放射線治療群で有意に優れていた （表2.1）。American University Medical Centerで1960年代に治療されたSCLC患者368人の5年生存率は1％以下であり全身化学療法が開発される以前はSCLCに対して効果的な治療法がなかったことを報告している 。最近まで、切除可能と思われるSCLC症例に対し手術してもしなくても生存には影響を及ばさないと考えられていた 。
Veterans Administration Lung Cancer Study GroupがED-SCLCに対し、CPAを3コース施行する群とBSC群のRCTを施行しCPA施行群で2倍のMSTを認めたことを1969年に報告した 。この後SCLCに対しては、化学療法が主たる治療法であることが世界的に広く認められるようになった。
LD-SCLCに対しては初回治療時に放射線療法と化学療法を併用する群と初回治療時に放射線療法を行い再発時に化学療法を施行するRCTがいくつか施行されたがほとんどのRCTで初回治療時に放射線療法と化学療法を併用したほうがMSTは良好であった（表2.2）。このことより、LD-SCLCに対しての初回治療としての胸部放射線単独療法は不適切であると考えられるようになった。
1970年代はSCLCに対する様々な多剤併用化学療法が試みられ、化学療法による治療成績が著しく進歩した時期であった。1981年に行われたInternational Association for the Study of Lung Cancer(IASLC)のSCLCに関するワークショップでconsensus reportが報告され、その中でSCLCの治療成績のState of Artが示された。それによれば、LD-SCLCではCR：50％、RR：80％、MST：14ヶ月、3年生存率：15～20％であり、ED-SCLCではCR：25％、RR：75％、MST：7ヶ月、3年生存率：0％とされた （表2.3）。
表2.1 手術可能なSCLC患者を対象とした手術単独と放射線治療のRCT
生存率(%) | |||||
治療法 |
症例数 |
MST(mo) |
1年 |
2年 |
3年 |
手術単独 |
71 |
65* |
21 |
4 |
1 |
放射線療法 |
73 |
10* |
22 |
10 |
4 |
*: p＜0.05
表2.2 LD-SCLCを対象とした放射線療法単独と放射線療法と化学療法の併用とのRCT
報告者 |
放射線照射量(Gy) |
化学療法 |
症例数 |
MST(mo) |
生存率(%) | |
1年 |
2年 | |||||
Seydel |
45 |
None |
110 |
10 |
NR |
2 |
CPA+CCNU |
107 |
11 |
NR |
8 | ||
Medical Resarch Council |
30 |
None |
121 |
6* |
18 |
NR |
CPA+MTX+CCNU |
115 |
10* |
34 |
NR | ||
Bergsagel |
40-50 |
None |
14 |
5 |
NR |
NR |
CPA |
27 |
10 |
NR |
NR | ||
Petrovich |
50-60 |
None |
33 |
5* |
28 |
12 |
CCNU+Hydroxyurea |
35 |
9* |
28 |
5 | ||
Perez |
45 |
None |
23 |
11 |
36 |
15 |
CPA+ADM+DTIC |
24 |
8 |
38 |
22 | ||
*: p＜0.05
表2.3 1981年にIASLCのSCLCに関するワークショップにおいて示されたState of the Art
奏功率(%) |
CR(%) |
MST(mo) |
3年生存率(%) | |
LD症例 |
80 |
50 |
14 |
15-20 |
ED症例 |
75 |
25 |
7 |
0 |
全例 |
75 |
35 |
12 |
5-10 |
III. 化学療法
a)単剤化学療法
1970年代にSCLCに対して30％以上の奏功率を示した抗癌剤は7種類登場し、1980年代には20％以上の奏功率（対象患者の多くが既治療例となったため）を示した抗癌剤が6種類登場した 。SCLCのkey drugであるETP、CDDP単剤のSCLCを対象とした成績は、ETPは未治療例で奏功率：40－80％、既治療例で奏功率：9％、CDDPは既治療例で奏功率：15％以下と報告されている。しかし、CDDPの誘導体であるCBDCAの未治療例の奏功率は60％と報告されており、CDDPも未治療例ではこの程度の奏功率を示すと考えられる。1990年代に入りさらにSCLCに有効な薬剤がTAX、TXT、CPT-11、topotecan、GEM、VRB、amrubicin（作用機序等はNSCLCの新規抗癌剤の章を参照）が登場した （表2.4）。TopotecanはCPT-11と同じcamptothecin誘導体でトポイソメラーゼI阻害剤であり、amrubicinは日本で開発された新規全合成anthracyclineである。これら新規抗癌剤のSCLCに対する第II相試験の結果を表2.5に示す。
表2.4 SCLCに有効な薬剤
| 1980年以前 |
|
| 1980年代 |
|
| 1990年以降 |
|
表2.5 SCLCにおける新規抗癌剤の第II相試験
| 報告者 | 治療法 | 前化学療法 | 症例数 | CR(%) | 奏功率(%) | MST(mo) |
| Ettinger | TAX(250mg/m2:24h) | 無 | 34 | 0 | 32 | 10 |
| Kirschling | TAX(250mg/m2:24h) | 無 | 37 | 0 | 41 | - |
| Smyth | TXT(100mg/m2) | 有 | 34 | 0 | 21 | - |
| Burris | TXT(100mg/m2:q3wks) | 無 | 46 | - | 26 | 9 |
| 横山 | TXT(60mg/m2) | 有+無 | 18 | 6 | 11 | - |
| Latreille | TXT(75mg/m2 | 無 | 14 | 0 | 7 | 10.4 |
| 根来 | CPT-11(100mg/m2:weekly) | 有+無 | 35 | 6 | 37 | 8.2 |
| Masuda | CPT-11(100mg/m2:weekly) | 有 | 15 | 0 | 47 | 6.3 |
| DeVore | CPT-11(125mg/m2:weekly) | 有 | 44 | 2 | 16 | 4.8 |
| Le Chevalier | CPT-11(350mg/m2:q3wks) | 有 | 32 | 3 | 16 | 4.2 |
| Schiller | Topotecan(2.0mg/m2×5days) | 無 | 48 | 0 | 40 | 10.9 |
| Perez-Soler | Topotecan(1.25mg/m2×5days) | 有 | 28 | 0 | 11 | 4.7 |
| Eckardt | Topotecan(1.5mg/m2×5days) | 有 | 168 | 6 | 18 | 7 |
| Cormier | GEM(1000-1250mg/m2:day1,8,15) | 無 | 26 | 4 | 27 | 12 |
| Jassem | VRB(30m/m2:weekly) | 有 | 25 | 0 | 17 | - |
| Furuse | VRB(25m/m2:weekly) | 有 | 24 | 0 | 13 | 4.8 |
| Lake | VRB(30m/m2:weekly) | 有 | 34 | 0 | 15 | 5.0 |
| 根来 | Amrubicin(45mg/m2:day1-3:q3weks) | 無 | 33 | 15 | 79 | 11.0 |
b)併用化学療法
現在、適切な併用化学療法を施行すればLD-SCLCで奏功率：80～95％、CR：50～60％、MST：12～20ヶ月、2年無病生存率：15～40％、ED-SCLCで奏功率60％～80％、CR：15～20％、MST：7～11ヶ月、2年生存率： 0％が得られる。まだ成績に改善の余地はあるものの、SCLCの自然経過と比較すると4～5倍のMSTが得られるようになってきた16。これを改善するにはさらなる化学療法の進歩が必要である。
SCLCに対して多剤併用化学療法が施行され始めた1970年代に単剤化学療法と多剤併用化学療のRCTがいくつか施行された（表2.6）。いずれの比較試験においても多剤併用療法群が単剤療法群よりも奏功率、生存期間は優れた結果を示した。1970年代に様々な多剤併用療法が検討されたが、中でもCPA+ADM+VCRの3剤併用のCAV療法が標準的治療として最も広く使われた。欧米と日本の各薬剤の投与量は若干異なり、欧米ではCPA：1000mg/m2、ADM：45mg/m2、VCR：2mg、日本ではCPA：800mg/m2、ADM：50mg/m2、VCR：1.4mg/m2 (最大2mg)を3週毎に6コース投与する方法で行われることが多い。1980年代に入りSCLCに単剤で奏功率40～80％を示すETPが登場するとCAV療法にETPを加えたCAVE療法やCAV療法のVCRとETPを入れ替えたCAE療法が検討された。Einhornら はCAV療法とCAE療法のRCTを施行し、奏功率には差がなかったがMSTはED症例でCAV：31週、CAE：39週でCAE療法で有意に優れていたと報告している。一方、LD症例では有意差は認めなかったと報告している。CAV療法とCAVE療法の3つの比較試験 , , では2つの試験で奏功率がCAVE療法で有意に優れていたものの、生存期間はいずれの比較試験でも差を認めなかった。また、高用量CAV療法とCAVE療法の比較試験では奏功率、生存期間に差を認めなかった 。
PE療法（CDDP+ETP）が精巣腫瘍に対する長期生存の改善を含め、様々な固形腫瘍に対して良好な結果を示すことが報告された 。SCLCでもPE療法の検討がなされ、再発または前治療歴のある症例に対し50％以上の高い奏功率が認められた。未治療例に対しても検討され奏功率が80～100％と優れた成績が報告された。日本ではCDDP：80mg/m2、ETP：100mg/m2が通常用いられるが欧米ではCDDP：60mg/m2、ETP：120mg/m2が用いられることがある。CDDPの代わりにCBDCA(300mg/m2)を使ったCBDCA+ETP療法もPE療法とほぼ同等の効果が期待できる。CBDCA+ETPはPE療法に比べて消化器毒性、腎毒性が軽減されるが、血液毒性（特に血小板減少）が強く出現する。
CAV療法とPE療法の第III相試験がいくつか報告されている（表2.7）。奏功率はPE療法がCAV療法よりも優れているが生存には差がないことが示された。また、CAV療法後のsalvageとしてPE療法を施行した場合のほうが、PE療法後のsalvageとしてCAV療法を施行するより奏功率が2倍高く、PE療法はCAV療法に比べ血液毒性が軽微であることが示された。これらの臨床試験によりPE療法はSCLCに対し最も汎用される標準治療となった。
その他小細胞癌の治療としてIFO＋ETP療法、IFO+CBDCA+ETP（ICE）療法等が報告されている。IFO＋ETP療法はLD症例でMST：11ヶ月、2年生存率10～22％、ED症例でMST：8ヶ月、2年生存率；5～9％の成績が、ICE療法では、LD症例がMST：14～19ヶ月、2年生存率が24～33％、ED症例ではMSTが9.5ヶ月～14ヶ月、2年生存率：14～25％の成績が報告されている。
c)交替療法
薬剤耐性細胞の出現阻止の為には、活性を有する薬剤をできる限り多くfull
doseで投与することが最も有効である。しかし、毒性のなどのため同時投与が不可能な場合には、互いに交叉耐性を示さない２つのregimenを短期間に交互に投与することが有効であるというGoldie-Coldmanにより提唱された仮説
に基づいてSCLCにおける有効なregimenであったPE療法とCAV療法の交替療法の有効性がカナダ、アメリカ、日本で検討された（表2.7）。カナダのグループはCAV療法とCAV/PE交替療法の比較試験をLD例とED症例を対象として行った。ED症例を対象とした試験では、交替療法のほうがCR率（27％
vs 39％）、奏功率(63% vs 80%)、MST(8ヶ月 vs 9.6ヶ月)のいずれにおいても優れていた。しかし、LD症例を対象としたsequential群(CAV×3コース→PE×3コース±RT)とalternating群(CAV/PE×3コース±RT)の比較試験においてはCR率、奏功率、MSTのいずれにおいても差は認めなかった。日本のJCOGは300例のSCLCを対象として、CAV療法、PE療法、CAV/PE交替療法の3群の比較試験を行った。奏功率はCAV/PE療法(76%)とPE療法(78%)がCAV療法（55％）を上回り、MSTはそれぞれ11ヶ月、8.9ヶ月、8.9ヶ月でCAV/PE交替療法において優れていた。しかし、多変量解析を行い補正した結果では有意差を認めなかった。アメリカのRothらはED-SCLCを対象としてCAV療法、PE療法、CAV/PE療法の3群の比較試験を施行した。CR率、奏功率、MSTのいずれにも有意差は認められなかった。以上の結果によりCAV/PE交替療法はCAV療法に比べわずかに良好な成績を示すがPE療法と大差がなく標準的治療法の一つにすぎないと認識された。原因としてFukuokaら、RothらはCAV療法無効例においてPE療法は約50％の奏功率を示すが、PE療法無効例においてCAV療法は10～15％の奏功率しか示さずCAV療法とPE療法が真に非交叉耐性でないことを挙げている。4コースのPE療法は、6コースのCAV療法あるいはCAV/PE交替療法と同等の有効性を有するとされた。そしてSCLCに完全な非交叉耐性の併用薬剤が開発されるまでは、交替療法の意義を検討する比較試験を行う必要がないと結論された
。
表2.6 SCLC対する多剤併用化学療法と単剤化学療法の比較試験
| 報告者 | 化学療法 | 症例数 | 奏功率(%) | MST |
| Edmonson | CPA(700mg/m2)+CCNU(70mg/m2) | 110 | 45* | 20wk |
| CPA(1000mg/m2) | 116 | 22* | 17wk | |
| Lowenbraun | CPA(500mg/m2)+ADM(50mg/m2)+DTIC(250mg/m2) | 207 | 67* | 31wk* |
| CPA(1100mg/m2) | 34 | 12* | 18wk* | |
| Alberto | MTX(40mg/m2)+CPA(420mg/m2)+VCR(1.2mg/m2)+PCZ(560mg/m2) | 59 | 66* | NR |
| MTX→CPA→PCZ→VCR# | 14 | 36* | NR |
*:p＜0.05, #: sequential single agents each given for 2 weeks, NR: not reported
表2.7 CAV 、PE 、CAV/PE交替療法の第III相試験
| 報告者 | 病期 | 治療法 | 症例数 | CR(%) | 奏功率(%) | MST(mo) |
| Evans | ED | CAV×6 | 144 | 27 | 63 | 8 |
| CAV/PE×3 | 145 | 39 | 80 | 9.6 | ||
| Fukuoka | LD+ED | CAV | 97 | 15 | 55 | 9.9* |
| PE | 97 | 14 | 78 | 9.9* | ||
| CAV/PE | 94 | 16 | 76 | 11.8* | ||
| Roth | ED | CAV | 146 | 12 | 58 | 9 |
| PE | 148 | 17 | 59 | 8.8 | ||
| CAV/PE | 143 | 17 | 58 | 8.8 | ||
| Feld | LD | CAV×3→PE×3→RT | 146 | 45 | 78 | 13.7 |
| CAV/PE×3→RT | 152 | 52 | 82 | 14.2 |
*: p＜0.05, CAV: CPA+ADM+VCR, PE: CDDP+ETP
d) Dose intensityを高めた化学療法
1)High-dose chemotherapy
化学療法に感受性が高い腫瘍に対しては特に抗癌剤におけるdose-response relationshipが認められる事実 に基づいてSCLCでもいくつかのdose-response relationshipを検討した比較試験がなされた（表2.8）。
SCLCにおけるDose-response relationshipをみた最初の比較試験はCPA+MTX+CCNU (CMC)療法における最初の6週間だけCPA、CCNUを倍量にしたhigh dose(HD)群とconventional dose(CD)群の比較であったが奏功率、MST共にHD群で優れていた 。同じCMC療法でさらに多くの症例数を対象とした最初の6週間だけCPAを倍量にしたHD群とCD群の比較試験も施行されたがこれでも奏功率、MST共にわずかであるが有意にHD群で優れていた 。
SCLCで標準治療とされるCAV療法、PE療法でもdose response relationshipをみる比較試験がなされた。FigueredoらはCPAを56％、ADMを18％増量したHD-CAVとCD-CAVの比較試験を施行したが奏功率、MSTに差はなかった 。JohnsonらもED-SCLCに対してCPAを25%、ADMを75％増量したHD-CAVとCD-CAVの比較試験を行ったがHD-CAVにおいてCRが22％とわずかに優れていたが奏功率やMSTに有意差はなかった 。IhdeらはED-SCLCに対し最初の6週間だけCDDPとETPの投与量を67％増量したHD-PEとCD-PEの比較試験試験を報告したがCR率、奏功率、MSTに差を認めなかった 。Arriagadaらは第1コース目のみCPAを33％、CDDPを25％増量したCPA+CDDP+ADM+ETP療法の比較試験でCRがHD群：67％、CD群：54％、MSTがHD群：18ヶ月、CD群：14ヶ月、2年生存率がHD群：43％、CD群：26％とHD群で有意に良好な成績を報告した 。しかし、症例数が105例と少なくほんのわずかの薬剤の増量にかかわらず両群間の治療成績の差が大きすぎるなどの問題点も挙げられており追試が必要であると考えられる。
好中球減少期間の短縮による感染症合併の予防、dose intensity(DI)増強による治療成績の向上を試みた化学療法と顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）の併用療法も近年試みられている（表2.9）。CrawfordらはED-SCLCにたいし、CPA:1000mg/m2、ADM: 50mg/m2、ETP:120mg/m2×3のCAE療法においてG-CSF併用群とプラセボ群の比較試験を行った。結果はG-CSF併用群において、好中球数減少期間の短縮、好中球数減少時の発熱頻度の減少、抗生物質の使用日数と入院日数がプラセボ群に比べ半減したものの生存には影響しなかったと報告している。ヨーロッパの共同研究グループも同様のプロトコールで比較試験を行い同様の結果が得られ、その他にG-CSF併用による抗癌剤のDIが増強されたことを報告している。以下に述べるG-CSF を併用したweekly chemotherapyの比較試験の結果もあわせてみるとG-CSFの併用により抗癌剤のDIの増強、副作用の軽減は認められるものの生存の改善には結びついてはいないのが現状である。
場合によっては自家骨髄移植も併用したCPA、ADM、ETP、CDDPを大量に用いた複数の大量化学療法の臨床試験が主にED-SCLCにおいて試みられた。しかし、これらの臨床試験では高いCR率は見られるもののresponse duration、生存期間はconventionalな化学療法とほとんど差を認めなかった。近年ASCOより、血液悪性疾患と固形癌に対するdose escalation studyの臨床的効果についてのコンセンサスレポートが発表され、それによるとSCLCに対するdose escalationの臨床的有用性は現在のところ認めないと結論づけられている 。現時点ではこのようなSCLCに対する大量化学療法は臨床試験の設定に限られるべきである。
表2.8 SCLCにおけるHD-化学療法とCD-化学療法の比較試験
| 報告者 | 治療法(mg/m2) | 症例数 | 奏功率(%) | MST(mo) |
| Cohen | CPA(1000)+MTX(15)+CCNU(100) | 23 | 96* | 10.5* |
| CPA(500)+MTX(10)+CCNU(50) | 9 | 45* | 5.0* | |
| Mehta | CPA(1500)+MTX(15)+CCNU(70) | 175 | 64* | 10.25* |
| CPA(700)+MTX(15)+CCNU(70) | 174 | 54* | 9* | |
| Johnson | CPA(1200)+ADM(70)+VCR(1) | 101 | 63(CR:22*) | 7 |
| CPA(1000)+ADM(40)+VCR(1) | 146 | 53(CR:12*) | 8 | |
| Figueredo | CPA(1560)+ADM(59)+VCR(0.9) | 52 | 71 | 14 |
| CPA(990)+ADM(50)+VCR(1) | 51 | 61 | 12 | |
| Ihde | CDDP(135)+ETP(400) | 44 | 86(CR:10) | 11 |
| CDDP(80)+ETP(240) | 46 | 83(CR:10) | 11 |
*: p＜0.05
表2.9 G-CSF併用のHD-化学療法の比較試験
| 報告者 | 治療法 | 症例数 | MST(mo) | 有意差 |
| Crawford | CAE+G-CSF | 101 | 11.4 | NS |
| CAE | 110 | 12.2 | ||
| Triller-Lenoir | CAE+G-CSF | 64 | 13.9 | NS |
| CAE | 66 | 12.8 | ||
| Woll | VICE+G-CSF | 34 | 17.2 | NS |
| VICE | 31 | 16.2 |
VICE: VCR+IFO+CBDCA+ETP, CAE: CPA+ADM+ETP, NS: not significant
2) Weekly chemotherapy
Dose-response ralationshipに時間因子を加味したものがDIで単位時間当たりの投与量(mg/m2/week)で示される。DIを高めることにより治療効果が上がることが理論的にしめされておりDIを高めるための化学療法としてweekly
chemotherapyが試みられた（表2.10）。カナダのMurrayらがED-SCLC48例に対してCDDP、VCR、ADM、ETPの4剤をweeklyに投与するCODE療法を施行し、CR；40％、奏功率：94％、MST：14ヶ月の優れた成績を報告した
。このCODE療法はCAV/PE交替療法と比べDIが約2倍になっていた。日本ではED-SCLCを対象としてCODE療法でG-CSFを併用する群と併用しない群の第III相試験が施行された
。CODE療法全体ではCR：29％、奏功率：90％、MST：10.3ヶ月であった。G-CSFの併用群ではDIは有意に高く、併用群ではCR：34％、奏功率：96％、MST：59週、非併用群ではCR：23％、奏功率：85％、MST：32週でありCR、奏功率は有意差がなかったもののMSTでは有意に併用群で優れていた。JCOGではED-SCLCを対象としてCODE+G-CSFとCAV/PE交替療法との第III相試験を施行した
。CODE群では奏功率：85％、CR：16％、MST：11.6ヶ月、CAV/PE群では奏功率：76％、CR：15％、MST：10.9ヶ月でありいずれにおいても両群間に差を認めなかった。1997年のASCOにおいてMurrayらはED-SCLCの219例を対象としてCODE療法とCAV/PE療法の第III相試験を報告した
。この試験では化学療法後に30GyのTRTを一部の患者に追加している。奏功率はCODE群：87％、CAV/PE群：70％、MSTはCODE群：51週、CAV/PE群：46.3週、2年生存率は両群とも約20％であり、奏功率では有意差をみとめたもの生存では有意差を認めなかった。CODE群では9.1%の高い治療関連死を認めた（CAV/PE群では1.0%）。この結果よりMurrayはCODE療法を標準的な治療として行うべきでないと結論づけている。
表2.10 SCLCに対するweekly chemotherapyの成績
| 報告者 | 治療法 | LD/ED | 症例数 | 奏功率(%) | CR(%) | MST(mo) |
| Sculier | CPA, ADM, ETP, CDDP, VDS, VCR, MTX | LD | 8 | 38 | 25 | 10 |
| ED | 13 | 92 | 23 | 8 | ||
| Taylor | CPA, ADM, MTX, CDDP, ETP, VCR | LD | 34 | 82 | 47 | 16.6 |
| ED | 42 | 81 | 38 | 11.4 | ||
| Miles | IFO, ADM, CDDP, ETP | LD | 45 | 91 | 51 | 13.4 |
| ED | 25 | 92 | 48 | 9.7 | ||
| Murray | CDDP, VCR, ADM, ETP | ED | 48 | 94 | 40 | 14 |
| Fukuoka | CDDP, VCR, ADM, ETP | ED | 63 | 90 | 29 | 10.3 |
3) Late intensification
導入化学療法により腫瘍縮小を得た後、大量化学療法（場合により自家骨髄移植、自家末梢血幹細胞移植、放射線療法も併用）を行い治療成績の向上を図る試みがlate intensificationである。複数の臨床試験がなされているが対象患者は以前はED症例が多く、導入化学療法がCRまたはPRが得られた症例にlate intensificationがなされている。これらの臨床試験は症例数も少なく、導入化学療法のregimenもlate intensificationのregimenも臨床試験によってまちまちである。Late intensificationにより、CR率は高まるものの今までのところ生存に関してはconventional chemotherapyと同じ程度の成績しか得られていない。近年、Elias ら、Bruggerら が60歳未満のLD症例にたいしてlate intensificationを行い良好な成績を報告しているが、CALGBがEliasらの成績を確認するための臨床試験を実施したところ症例集積が悪く途中で中止となった。今までのところlate intensificationのSCLCに対する意義は認められていない。Late intensificationは現時点では特にLDの導入化学療法でCRに達した症例を対象とする臨床試験でのみ許される治療法であると考えられる。
e) 維持療法
1970年代は急性白血病の治療方針に準じSCLCの化学療法の有効例に対しての治療は、2年間続けることが通常であった。しかし、1980年前後に維持療法を中止し化学療法の期間を4～6ヶ月と短くした複数の臨床試験で2年間の維持療法を施行した場合同じ程度の治療効果が得られたため、いくつかの維持化学療法の評価に関する比較試験がなされた（表2.11）。これらの比較試験の結果から、同一化学療法を長期間継続しても生存には寄与しないことが示された。現在、CAV療法6コース、PE療法4コース、CAV/PE交替療法6コース（各々を3コースずつ）を施行し、その後は再発まで無治療とするのが一般的である。
表2.11 SCLCの維持療法を検討した無作為比較試験
| 報告者 | 治療法 | 症例数 | 選択症例の奏効度 | MST(mo) | 生存期間の有意差 |
| Spino | A: CEV×4、増悪時、化学療法未施行 | 145 | CR/PR/NC | 6.9 | 治療法Aとその他の治療法に有意差あり (p＜0.01) |
| B: CEV×4、増悪時、化学療法施行 | 144 | 8.8 | |||
| C: CEV×8、増悪時、化学療法未施行 | 145 | 8.8 | |||
| D: CEV×8、増悪時、化学療法施行 | 150 | 9.7 | |||
| Bleehen | CEVM×6 | 134 | CR/PR | 11.5 | 全体で有意差なし CR例にのみp＜0.05 |
| CEVM×6→CAVM×6 | 131 | 12.8 | |||
| Cullen | CAV×6+RT | 48 | CR/PR | 18(LD), 8.5(ED) | P=0.006(ED) NS(LD) |
| CAV×6→CAV×5 | 45 | 12(LD), 12.2(ED) | |||
| Splinter | CAE×5 | 211 | CR/PR/NC | NR | NS |
| CAE×5→CAE×5 | 215 | ||||
| Lebeau | CAEL×6 | 79 | CR | 13.9 | NS |
| CAEL×6→CAEL×6 | 15 | ||||
| Giaccone | CAE×5 | 222 | CR/PR/NC | 9.0 | TTPに有意差あり(p＜0.0004)，生存期間に有意差なし |
| CAE×5→CAE×7 | 223 | 9.4 |
C: CPA, E: ETP, V: VCR, M: MTX, A: ADM, L: lomustine, RT: 胸部放射線治療, NS: not significant, NR: not reported
IV. Combined modality therapy
a) LD症例に対する放射線化学療法
放射線療法だけを受けたLD-SCLC症例は遠隔転移により死亡するため全身化学療法の必要性が強調されてきた。併用化学療法が使用され始めるようになった1970年代には化学療法に放射線療法を加えることは毒性を高めるだけでほとんど治療効果には影響しないと考えられていた。しかし、SCLCは放射線感受性が高く、放射線療法の奏功率は90％にも達し 、また化学療法単独の治療を受けたLD-SCLC患者の再発例の80％は原発巣の局所進展であった 。化学療法に放射線療法を併用した試験と、併用しない試験をレトロスペクティブに解析したところ、放射線療法を併用したほうが局所再発が少ない（それでも33％認められた）、放射線療法を併用した方が血液毒性、肺毒性、食道炎の頻度が増加する、MSTはほぼ同程度であるが、2年無病生存率は放射線療法併用のほうが優れている傾向があった 。
1980年代以降、放射線併用療法と化学療法単独の無作為比較試験が報告されるようになった。少なくとも症例数が80例以上の比較試験は7つありそれらの結果を表2.12に示す。7つの比較試験のうち４つで生存において放射線療法併用群で優れており、その中の2つはconcurrent法、１つがalternating法、1つがsequential法であった。しかし、放射線療法併用の生存への寄与は小さくMSTで1～4ヶ月、2年生存率で7～17％の改善しか認めなかった。放射線療法を併用により生存への寄与を示さなかった比較試験は7つのうち3つあり、2つがsplit法、1つがconcurrent法であった。このnegative dataを示したsplit法を用いた比較試験の１つはCR例にのみ放射線療法を施行していた。またnegative dataのconcurrent法を用いた比較試験では放射線照射と同時に併用した抗癌剤は1剤のみであった。これら7つの比較試験のうち5つで胸部再発率が放射線併用群で低く、CR率の記載がある4つの比較試験のうち3つが放射線療法併用群でCR率が高かった。
表2.12 LD-SCLCにおける化学療法単独と放射線化学療法のRCT
| 報告者 | 化学療法 | 放射線療法 | 症例数 | MST(mo) | Survival differences | 2-yr disease free or overall survival | ||
| Cx | Cx+RT | Cx | Cx+RT | |||||
| Bunn | CML/VAP | 40Gy/15Fr/wk1/conc/cont | 96 | 11.6 | 15 | P=0.035 | 12 | 28(OS) |
| 6 | 23(DFS) | |||||||
| Perry | CAEV | I:50Gy/25Fr/wk1/conc/cont | 399 | 13.6 | I；13.1 | P=0.009 | 8 | I;15(DFS |
| II:50Gy/25Fr/wk10/conc/cont | II；14.6 | II;25 | ||||||
| Perez | CAV | 40Gy/14Fr/wk5,8,11/alt/split | 291 | 11.2 | 14.0 | P=0.030 | 19 | 28(OS) |
| Fox | CAV | 40Gy/20Fr/wk6,10/seq/cont | 84 | 12.7 | 16.5 | P=0.03 | 2 | 15(DFS) |
| Osterlind | CMVL | 40Gy/10Fr/wk6,10/conc/split | 125 | 10.5 | 11.5 | P=0.240 | 8 | 5(DFS) |
| Souhami | AV/CM | 40Gy/20Fr/wk13/seq/cont | 130 | R:12.0 | 13.0 | P＞0.05 | 12 | 14(OS) |
| NR:7.0 | 8.5 | P＞0.05 | 12 | 4 | ||||
| Kies | VMEAC | 48Gy/22Fr/wk13,17/seq/split/CR only | 93 | 16.0 | 16.0 | P=0.860 | 25 | 35(OS) |
C: CPA, M: MTX, L: lomustine, V: VCR, A: ADM, P: procarbazine, E: ETP, Cx: 化学療法, RT: 放射線療法, R: respoder, NR: non responder, conc: concurrent, seq: sequential, alt: alternating, cont: continuous, OS: overall survival, DFS: disease-free survival
1992年にPignonらが1976年から1988年に施行されたLD-SCLC症例2100例以上を対象とした１３の化学療法単独群と化学療法＋放射線療法の比較試験のメタアナリシスの結果を発表した 。それによると放射線併用群で相対危険率は0.86(95CI: 0.78～0.94)、3年生存率も化学療法単独群が8.9%であるのに対して放射線療法併用群で14.3%と有意に良好であった。またWardeらのメタアナリシスの報告では放射線併用群が化学療法単独群に対して局所再発率で25.3%、2年生存率で5.4%の改善を認めている 。
米国のNational Cancer Institute(NCI)が施行した放射線化学療法の臨床試験では治療開始から平均して2ヶ月以内に入院を要するような肺毒性が26％に生じている 。一方化学療法単独では４％しか認められていなかった。最近の肺癌患者（80％がSCLC）に対する放射線化学療法の肺毒性の頻度についての報告では有意に肺毒性が増強する因子として1回の照射量が2.67Gy以上、1日2回照射、放射線照射総量が挙げられている 。放射線の照射のタイミング（sequential, alternating, concurrent）は肺毒性の増強因子ではなかった。また、他の報告では放射線化学療法は化学療法単独に比べ食道炎、体重減少の頻度高いとしている117,122。
放射線化学療法により肺毒性は高くなるが、併用する薬剤により肺毒性の頻度は異なる。SWOGはSCLC症例に対しCDDP+ETPとRTのconcurrent法を施行し4年生存率が30％、重篤な肺毒性が1人と優れた成績を報告している 。PEはSCLCに最も有力なregimenの1つであり、放射線療法と併用した場合肺毒性等の副作用が少なく、さらにCDDPに放射線増感作用があるため、放射線療法との併用に最も適した化学療法の１つと考えられている。
b)放射線療法のタイミング
化学療法と胸部放射線治療の併用の方式は大きく分けると1）化学療法終了後に放射線照射を行うsequential法、2）化学療法と放射線療法を交互に行うalternating法、3) 化学療法と放射線照射を同時に行うconcurrent法がある。
上の3つのうちどの照射法が優れているかはまだ結論がでていない。Pignonらによるメタアナリシスでは3つの間に有意差はなかった125。EORTCがsquential法とalternating法の比較試験を行った 。化学療法はCAE療法で行われ、CAE療法5コース終了以後にsequentialにTRTを50Gy照射する群（S群）とCAE療法の第2コース以後にalternatingにTRTを総量50Gy照射する群（A群）との比較で行われた。結果はMSTがS群で15ヶ月、A群で14ヶ月であり両者に差を認めなかった。フランスのLeveauらはalternating法（A群）とconcurrent法（C群）の比較試験を1996年のASCOで報告している 。化学療法はCAE療法（第2、3コース目はADMの代わりにVDSを使用）を用い、TRTはC群ではCAEの2コース後に50Gy照射、A群ではCAEの第2～5コースの間に55Gy照射した。MSTはC群で13.6ヶ月、A群で14.2ヶ月であり両者に有意差を認めなかった。
1999年のASCOではJCOGのGotoらがconcurrent法（C群）とsequential法（S群）の比較試験の結果を報告している 。化学療法にはPE療法を用い、TRTはC群でPE1コース目のday 2から、S群はPE療法4コースが終了してから45Gy /30Fr、1日2回照射で照射している。MSTはC群：27.2ヶ月、S群：19.5ヶ月、2年生存率はC群：55.3%、S群：35.4%、3年生存率はC群：30.9%、S群：20.7％でありC群がS群に比べ良好であったと報告している（ただし、p=0.057）。
Concurrent法において化学療法のどの時期にTRTを併用すれば良いかについて検討した比較試験が2つあり、相反する結果がでている。1つはCALGBのPerryらが報告したもので化学療法単独群（CPA,VCR, ETP,ADM）、化学療法のday 1からTRT(5週間で総量50Gyを照射)を併用する群、化学療法のday 64から同様のTRTを併用する群の3群の無作為比較試験である。結果はMSTはそれぞれ13.6ヶ月、13.0ヶ月、14.5ヶ月とday 64からTRTを併用した群で優れていた。もう一つはカナダのMurrayら報告したCAV/PE交替療法を3サイクル行う化学療法において、TRT（3週間で総量40Gyを照射）を最初のPE投与時（3週目）から開始する群(early TI)と最後のPE投与時(18週目)から開始する群（late TI）の無作為比較試験である 。MSTはearly TI群で21ヶ月、late TI群で15ヶ月であり、有意にearly TI群で優れていた。
Murrayらは13のtrialのメタアナリシスから、化学療法に放射線療法を併用した場合、化学療法開始の早期から行うほど3年無病生存率が良好であると報告している （図2.1）。
図2.1 胸部放射線治療の開始時期と長期生存136
c) 放射線照射量と分割方法
1) 放射線照射量
放射線照射量に関してChoiら単一施設のretrospectiveな検討ではあるが用量依存性の効果を明らかにしている （図2.2）。それによると45Gy以上の群での局所制御効果は40％で同様であることが示されている。またカナダで行われたCAV/PE交替療法後の奏功例に対するTRTの放射線照射量25Gy群と37.5Gy群の比較試験では局所コントロールは37.5Gy群で有意に優れていた 。現在のところ適切な局所コントロールを得るにはconventional fractionationで45～50Gyかそれ以上必要であると考えられている。
図2.2 LD-SCLCに対する放射線量と局所再発率137
2) 放射線照射方法
SCLCにおける放射線の照射方法としては1.8～2.0Gyを1日1回照射するconventional法（CF法）と1日1.5Gyを6時間以上あけて1日2回照射するaccelerated hyperfractionation法（AHF法）の2つが検討されている。放射線生物学的には増殖の盛んな腫瘍に対してAHFはconventional法よりも有利であるという理論的根拠 に基づいて、TurrisiらはPE療法と1.5Gy1日2回の総量45GyのAHF法を同時併用の臨床試験を行いCR：93％、MST：22ヶ月以上、2年生存率57％の優れた成績を報告した 。この試験の追試がECOGでなされ結果はMST：20ヶ月、2年生存率が36％と優れたものであった 。またNCIのJohnsonらもほぼ同様の治療法でCR：74％、MST：21.3ヶ月、2年生存率43％の優れた成績を報告した 。TurrisiらはLD-SCLC患者417例を対象としてPE療法（CDDP:60mg/m2, day1、ETP: 120mg/m2, day1-3；3週毎に4コース）とTRTのPE療法第1コース目からの同時併用療法において、TRTにCF法（1日1回1.8Gy総量45Gy）を用いる群とAHF法（1日2回1.5Gy総量45Gy）を用いる群の無作為比較試験を施行した 。MST、2年生存率、5年生存率はそれぞれCF法群で19ヶ月、41％、16％、AHF法群で23ヶ月、47％、26％であり有意にAHF群で生存率の改善を認めた。また局所制御もAHF群のほうが良好であった。副作用はGrade 3の食道炎がCF法群で11％、AHF法群で27％とAHF群で有意に頻度が高かった。
以上のような臨床試験に基づいて現在のLD-SCLCの標準治療はPE療法（日本ではCDDP:80mg/m2, day1, ETP:100mg/m2, day 1-3；4コース）＋TRT（AHF法、concrrent法）と考えられている。
Ｖ. 予防的全脳照射（Prophylactic cranial irradiation: PCI）
脳転移はSCLCの中で最も頻度の高い遠隔転移の一つであり、診断時すでに10％程度の症例に脳転移が存在し、さらに経過中に30～40％に症状を有する脳転移が発現するといわれている , 。中枢神経系は血液-脳関門により抗癌剤の到達しにくい臓器であり、治療開始時にすでに存在する微小脳転移が、血液-脳関門のために薬剤による制御を受け次第に増大し、遅発性の脳転移を引き起こすと考えられている。小児の急性リンパ性白血病において中枢神経再発が予防的全脳照射( Prophylactic cranial irradiation: PCI)とMTXの髄注により減少することが召され、SCLCに対してもPCIの意義が検討されるようになった 。
1970年代後半より、数々のPCIの有無による比較試験の成績が報告されている（表2.13）。しかし、PCIにより再発が減少することを示した比較試験は数多く報告されているものの、生存への寄与を証明したものは皆無であった。これらの比較試験で採用されたPCIの照射線量、スケジュール、対象症例は様々であり、初期の比較試験は全ての症例を対象としたものが多かったが、近年はCR症例のみを対象とするようになった。しかし、CR症例のみを対象としたフランス、イギリスの比較試験でも脳転移は有意に減少させた者の生存期間の延長は証明できなかった。
最近、AuperinらはCR症例を対象とした７つのPCIの有無に関する比較試験987例のメタアナリシスを報告した 。それによると、PCIによりrelative risk of deathは0.84(p=0.01)に減少し、3年生存率が5.4%改善していた。またPCIによりdisease-free survival(relative risk of recurrence or death: 0.75, p＜0.001)は有意には延長し、脳転移の頻度(relative risk: 0.46, p＜0.001)も減少した。他に8Gy、24～25Gy、30Gy、36～40Gyの４群の照射量で比較した場合、PCIの照射線量は多いほど脳転移の危険を減らすが生存には寄与しないこと、PCIは化学療法後、早く施行したほうが脳転移の危険を減らす傾向があることも示された。著者らはこのメタアナリシスをもってSCLCのCR症例に対してPCIは標準的治療であるとした。しかし、PCIの照射量、PCIのタイミングはまだこれからの検討課題であるとしている。
表2.13 SCLCに対するPCIの比較試験
| 報告者 | 症例数 (PCI有/PCI無) |
対象 | 照射方法 | 効果 | |
| 脳転移の減少 | 生存期間 | ||||
| Maurer | 84/79 | ED | 30Gy/10Fr | P＜0.05 | 有意差なし |
| Hansen | 54/55 | all | 40Gy/20Fr | 有意差なし | 有意差なし |
| Eagan | 15/15 | all | 36Gy/10Fr | P＜0.05 | 有意差なし |
| Aroney | 17/15 | CR | 30Gy/10Fr | 有意差なし | 有意差なし |
| Seydal | 107/112 | LD | 30Gy/10Fr | P＜0.05 | 有意差なし |
| Niiranen | 25/26 | LD | 40Gy/20Fr | P＜0.05 | 有意差なし |
| Ohonoshi | 23/23 | CR | 40Gy/20Fr | P＜0.05 | 有意差なし |
| Arriagada | 147/147 | CR | 24Gy/3Fr | P＜0.000001 | 有意差なし |
| Gregor | 194/120 | LD&CR | 24Gy/8Fr 36Gy/18Fr |
P=0.00003 | 有意差なし |
| Wagner | 16/15 | CR | 25Gy/10Fr | 有意差なし | 有意差なし |
VI. 手術と化学療法の併用療法
a) 手術単独
British Medical Reseach Councilによる手術可能なSCLC症例を対象とした放射線療法と手術の比較試験で放射線療法が生存において有意に優れていたとの報告 や、Mountainらによる146例の手術可能であったが手術しなかった群と46例の手術した群とで生存において差が認められなかったとういう報告 等によりSCLCにおける手術の意義は否定的と考えられていた。しかし、最近リンパ節転移のない早期SCLCに対する良好な手術成績が報告されるようになった。Higginsらは15例のSCLCの孤立性病変においてstage�氓ﾅあった11例では5年生存率が36％であったと報告している 。Shieldsら はT1N0症例で60％、Shahら はstage Iで57％の5年生存率を報告している。これらの報告をうけて、化学療法と外科切除の併用についての検討がなされるようになった。
b) 術後化学療法
1970年代に施行されたいくつかの少数例の手術単独群と手術＋術後化学療法群の比較試験を合わせると手術＋術後化学療法群が生存において有意に優れていた（表2.14）。その後、SCLC症例で術後化学療法の成績が報告されるようになった。しかし、多くの症例では術前は未確診であったり、NSCLCの診断で手術したところSCLCだったものが多かった。術後化学療法はCPA、ADM、VCR、ETPのいくつかを組み合わせた併用化学療法が多く、いくつかの臨床試験の患者にはPCIや縦隔へのRTが施行されていた。これらのstudyの5年生存率は早期に報告された9％のものもあれば最近報告された83％までさまざまに渡っている。ShepherdらはLD-SCLC63例に対する術後化学療法（CAV療法またはPE療法）を施行し、MST、5年生存率がそれぞれI期：191週、48％、II期：72週、24.5%、III期65週、24％であったと報告している 。これら手術＋術後化学療法で治療されたSCLC症例でもっとも生存に影響を与える因子はN因子とT因子であった。AngelettiらとShepherdらはN0症例がN1,2症例よりも生存が良いことを報告している 。また、Macchiariniらはリンパ節転移がない症例ではT因子が小さいほど生存が良好であると報告している182。手術時に縦隔リンパ節転移が指摘された症例は5年生存がまれであり、現在、外科切除の適応があるのは病理病期 I、II期であると考えられている。
LD-SCLCに対する手術＋術後化学療法の成績で化学療法＋放射線療法や化学療法単剤との無作為比較試験は報告されていないが、それぞれで報告された成績をくらべてみると手術＋術後化学療法の成績は化学療法＋放射線療法、化学療法単独のそれよりも良好であり、病理病期�汪冾ﾌSCLCの手術＋術後化学療法の成績はだいたい50％程度であると考えられている。しかし、手術＋術後化学療法をされた症例が手術をしたため成績が良好であるのか、完全切除術ができるほど病態が早期なために成績が良好なのかは不明である。
表2.14 SCLCにおける複数の術後化学療法の無作為比較試験の結果169,170,171,172
術後療法 |
症例数 |
2年生存率（％） |
化学療法 |
92 |
26 |
プラセボ |
61 |
8 |
c) 術前化学療法
LD-SCLCに対する術前化学療法の検討がいくつか報告されている（表2.15）。
1994年にLCSGがLD-SCLCを対象に術前化学療法（CAV療法5コース）＋手術群と化学療法（CAV療法5コース）→TRT群の無作為比較試験を報告した 。この試験では328例が登録されたが実際、術前化学療法＋手術群と化学療法→TRT群にrandomizeされた症例は化学療法にresponseがあった140例（66％）のみであった。328例全体のMSTは12ヶ月、randomizeされた症例全体のMSTは16ヶ月であり、術前化学療法＋手術群と化学療法→TRT群に有意差はなかった。
現在のところLD-SCLCに対する術前化学療法＋手術は臨床試験以外のセッティングでは施行されるべきでない。
表2.15 SCLCに対する術前化学療法の成績
| 報告者 | 症例数 | 病期 | 奏功率(%) | 切除例 | MST(mo) | 生存率 |
| Prager | 40 | LD | 85 | 8(20%) | NR | 50%(1-2yr) |
| Holoye | 26* | LD | 100 | 17(65%) | R: 61 / U: 16 | 65%(5yr) |
| Baker | 37 | LD | 73 | 20(54%) | R: 26 / U: 12 | 65(2-3yr) |
| Johnson | 24* | LD | 100 | 17(53%) | R: 20 / U: 18 | NR |
| Williams | 38 | LD | 84 | 21(55%) | R: 33 / U: 10 | 48(3-5yr) |
| Shepherd | 72 | I，II，IIIA | 80 | 33(46%) | R: 21 / U: 12 | 36%(5yr) |
NR: not reported, R: resected, U: unresected, *: 化学療法にresponseがあった症例のみをsurgical candidateとした
VII. 新規抗癌剤含んだ併用療法
1990年代に入りSCLCに有効なTAX、TXT、CPT-11、topotecan、GEM、VRB、amrubicinといった薬剤が新たに登場した。単剤でのSCLCに対する効果は表2.5に示してある。併用療法では主にプラチナ製剤との併用が検討されている。新規抗癌剤を含んだ併用療法の第�相試験の結果を表2.16に示す。日本のKudohらは未治療SCLC症例75例を対象にCDDP(60mg/m2: day 1)+CPT-11（60mg/m2: day1,8,15）を投与し、奏功率、CR率、MSTがそれぞれLD症例(40例)で83％、30％、14.3ヶ月ED症例(35例)で86％、29％、13ヶ月と報告している （LD症例ではCx後TRTを施行）。JCOGでは、ED-SCLCに対するCDDP+CPT-11群とPE群との第�｡相試験を施行しており、2000年のASCOにてその結果が発表される予定である。米国のHainsworthらは未治療SCLC症例79例を対象にCBDCA(AUC:6: day1)＋TAX（200mg/m2:day1）+oral ETP(50mg/日、100mg/日を交互にday1-10)を投与し、奏功率、CR率、MSTがそれぞれLD症例（41例）で98％、71％、16ヶ月以上、ED症例（38例）で84％、21％、10ヶ月と報告している (LD症例ではCxの3,4コース目concurrent TRTを施行)。現在米国ではCBDCA+ETP群とCBDCA+ETP+TAX群の第III相試験が進行中である。
表2.16 未治療SCLCに対する新規抗癌剤を含んだ併用療法による第II相試験
| 報告者 | 治療法 | 症例数 | 奏功率(%) | CR率(%) | MST |
| Kudoh | CDDP+CPT-11 | LD: 40 | 83 | 30 | 14.3mo |
| ED: 35 | 86 | 29 | 13mo | ||
| Hainsworth | CBDCA+ETP+oral ETP | LD: 41 | 98 | 71 | ＞16mo |
| ED: 38 | 84 | 21 | 10mo | ||
| Gridelli | CBDCA+VRB | ED: 43 | 74 | 23 | 37wk |
VIII. 高齢者、 poor riskの化学療法
高齢、低下したPS等のためPE療法や、CAV療法などの標準的治療の適応が困難であると考えられる症例に対し、少量のETPの経口投与による臨床試験が行われた。Smitらは70歳以上のSCLC患者35人に対し経口ETPを160mg/m2/日で5日間投与した 。登録された患者は大部分がED症例で、PSも2、3が多かった。奏功率は71％、MSTはLD症例で16ヶ月、ED症例で9ヶ月であった。同様の優れた結果が経口ETPの数日間の連続投与で認められた , 。これらの結果を受けて高齢者、poor riskのSCLC患者に対する経口ETPと経静脈的な併用化学療法のRCTが施行された（表2.17）。Medical Research Council Lung Cancer Working Partyは高齢者又はPS2-4のSCLC症例339人を対象として経口ETP50mg1日2回10日間投与群とCAV療法又はETP+VCRの併用化学療法との無作為比較試験を施行した 。両群とも21日サイクルで最低4コースは投与された。症状緩和は両群で同程度に得られ、Grade 2以上の血液毒性は経口ETP群で29％、併用化学療法群で21％であった。奏功率、MST、6ヶ月生存率、1年生存率は経口ETP群で45％、130日、35％、11％、併用化学療法群で51％、183日、49％、13％であり、生存に関しては経口ETP群で有意に劣っていた。London Lung Cancer Groupは75歳以上又はPSが2-3、予後不良因子であるALP高値のED-SCLC症例155人を対象として経口ETP: 100mg1日2回5日間投与群とCAV/PE交替療法群の無作為比較試験を施行した 。両群とも21日サイクルで6コース投与された。奏功率、progression free survival、MST、1年生存率は経口ETP群で32.9％、3.6ヶ月、4.8ヶ月、9.8%、CAV/PE交替療法群で46.3%、5.6ヶ月、5.9ヶ月、19.3%であり、奏功率、progression free survival、1年生存率は経口ETP群で有意に劣っていた。CAV/PE交替療法群で認められた急性の悪心・嘔吐以外の症状コントロール、QOLは両群で同等か経口ETP群で劣っていた。
これらの臨床試験の結果より高齢者、poor riskのSCLC症例でもできる限り標準的な併用化学療法をすることが勧められると考えられるようになった。
表2.17 高齢者、poor riskのSCLC症例に対する経口ETP単剤と併用化学療法群の無作為比較試験
| Medical Research Council Lung Cancer Working Party201 | London Lung Cancer Group202 | |||
| 経口ETP群 | CAV or ETP+VCR | 経口ETP群 | CAV/PE | |
| 症例数 | 171 | 168 | 75 | 80 |
| 奏功率(%) | 45 | 51 | 32.9* | 46.3* |
| MST | 130 day* | 183 day* | 4.8 mo* | 5.9 mo* |
| 1年生存率(%) | 11* | 13* | 9.8* | 19.3* |
*: p＜0.05
IX. Second line chemotherapy
SCLCの95％は初回治療後に再発・再燃し、その場合、生存期間中央値は2-4ヶ月程度である 。再発・再燃SCLCの 化学療法へのresponseは初回治療から再発・再燃までの期間に高く相関する , , 。再発・再燃までの期間が3ヶ月（又は6ヶ月）の場合は初回治療と同じ化学療法を行うのが一般的である。この場合、50-60%の奏功率が期待できる 。初回化学療法に奏功しなかった、または再発・再燃までの期間が3ヶ月（又は6ヶ月）以内の場合は標準的な治療がなく新薬の臨床試験を含め他の化学療法を考慮することとなる 。
再発SCLCに対する標準治療はまだなく、散発的に症例数の少ない報告がでているだけである。表2.18にそれら再発SCLC症例の化学療法の結果を示す。
表2.18 再発SCLC症例に対する化学療法の成績
| 報告者 | 治療法 | 症例数 | 以前プラチナ製剤を投与されていた割合(%) | 奏功率(%) | MST(mo) |
| Single agent chemothearpy | |||||
| Johnson | Oral ETP | 22 | 68 | 46 | 3.5 |
| Einhorn | Oral ETP | 26 | 96 | 23 | 4.2 |
| Tummarello | NA | 8 | 8 | NA | |
| Masuda | HD-ETP+CDDP | 20 | 65 | 50 | 4.7 |
| Gridelli | CCNU+MTX | 33 | 100 | 21 | 4.0 |
| Roth | CPA+ADM+VCR | 41 | 100 | 12 | NA |
| Faylona | Oral ETP+IFO+CDDP | 42 | 86 | 55 | 7.8 |
| Kubota | CODE | 17 | 100 | 88 | 8.2 |
| Masuda | ETP+CPT-11 | 25 | 100 | 71 | 9.7 |
| Groen | CBDCA+TAX | 35 | NA | 73.5 | 7.8 |
Hansen HH. Selawry OS. Simon R, et al. Combination chemotherapy of advanced lung cancer: a randomized trial. Cancer. 38(6):2201-7, 1976.
Osterlind K. Ihde DC. Ettinger DS, et al. Staging and prognostic factors in small cell carcinoma of the lung. Cancer Treatment Reports. 67(1):3-9, 1983.
Matthews MF. Problems in morphology and behavior of bronchopulmonary malignant disease. In: Israel L, Chahinian AP, eds. Lung cancer: natural history , prognosis and therapy. New York: Academic Press, 1976: 23.
Stahel RA, Aisner J, Ginsberg R, et al. Staging and prognostic factor in small cell lung cancer: a consensus report. Lung Cancer 5: 119-26, 1989.
Zelen M. Keynote address on biostatistics and data retrieval. Cancer Chemotherapy Reports - Part 3. 4(2):31-42, 1973.
Fox W. Scadding JG. Medical Research Council comparative trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of bronchus. Ten-year follow-up. Lancet. 2(7820):63-5, 1973.
Mountain CF. Carr DT. Anderson WA. A system for the clinical staging of lung cancer. American Journal of Roentgenology, Radium Therapy & Nuclear Medicine. 120(1):130-8, 1974.
Mountain CF. Clinical biology of small cell carcinoma: relationship to surgical therapy. Semin Oncol. 5(3):272-9, 1978.
Green RA. Humphrey E. Close H, et al. Alkylating agents in bronchogenic carcinoma. Am J Med. 46(4):516-25, 1969.
Aisner J. Alberto P. Bitran J. Comis R. Daniels J. Hansen H. Ikegami H. Smyth J. Role of chemotherapy in small cell lung cancer: a consensus report of the International Association for the Study of Lung Cancer workshop. Cancer Treatment Reports. 67(1):37-43, 1983.
Seydel HG. Creech R. Pagano M, et al. Combined modality treatment of regional small cell undifferentiated carcinoma of the lung: a cooperative study of the RTOG and ECOG. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 9(8):1135-41, 1983.
Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Radiotherapy alone or with chemotherapy in the treatment of small-cell carcinoma of the lung. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Brit J Cancer. 40(1):1-10, 1979
Bergsagel DE. Jenkin RD. Pringle JF, et al. Lung cancer: clinical trial of radiotherapy alone vs. radiotherapy plus cyclophosphamide. Cancer. 30(3):621-7, 1972.
Petrovich Z. Ohanian M. Cox J. Clinical research on the treatment of locally advanced lung cancer: final report of VALG Protocol 13 Limited. Cancer. 42(3):1129-34, 1978.
Perez CA. Krauss S. Bartolucci AA, et al. Thoracic and elective brain irradiation with concomitant or delayed multiagent chemotherapy in the treatment of localized small cell carcinoma of the lung: a randomized prospective study by the Southeastern Cancer Study Group. Cancer. 47(10):2407-13, 1981.
Ihde DC, Pass HI, Glatstein E. Small cell lung cancer. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Caner. Principles & practice of oncology. 5th edition. New York: Lippincott-Raven, 1997.
根来俊一、田中正博、上岡博. 小細胞癌. 臨床腫瘍学.2nd edition. 日本臨床腫瘍研究会 編, p913-40, 癌と化学療法社, 東京, 1999.
Ettinger DS. Finkelstein DM. Sarma RP, et al. Phase II study of paclitaxel in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 13(6):1430-5, 1995.
Kirschling RJ, Jung SH, Jett JR. A phase � study of taxol and GCSF in previously untreated patients wit extensive stage small cell lung cancer(SCC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 13: 326, 1994(abstr)
Smyth JF. Smith IE. Sessa C, et al. Activity of docetaxel (Taxotere) in small cell lung cancer. The Early Clinical Trials Group of the EORTC. Eur J Cancer. 30A(8):1058-60, 1994.
Burris HA, Crowley JJ, WilliamsonDR, et al. Docetaxel(Taxotere) in extensive stage small cell lung cancer(SCLC): A phase � trial of the Southwest Oncology Group(SWOG). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 17: 451a, 1998(abstr)
横山晶、栗田雄三、渡辺古志郎 他. 原発性肺癌に対するRP56976(docetaxel)の前期第�相試験. 癌と化学療法 21: 2609-16, 1994.
Latreille J. Cormier Y. Martins H, et al. Phase II study of docetaxel (taxotere) in patients with previously untreated extensive small cell lung cancer. Invest New Drug. 13(4):343-5, 1996.
根来俊一、福岡正博、仁井谷久暢 他. カンプトテシン誘導体CPT-11の原発性肺癌に対する後期第�相臨床試験. 癌と化学療法 18: 1013-9, 1991.
Negoro S, Fukuoka M,Niitani H, et al. Phase � study of CPT-11, new camptothecin derivagtive, in small cell lung cancer (SCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 10: 241, 1991 (abstr)
Masuda N. Fukuoka M. Kusunoki Y, et al. CPT-11: a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 10(8):1225-9, 1992.
DeVore RF, Blanke CD, Denham CA, et al: Phase � study of irinotecan (CPT-11) in patients with previously treated small-cell lung cancer (SCLC) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 17: 451a, 1998 (abstr)
Le Chevalier, Ibrahim N, Chomy P, et al. A phase � study of irinotecan (CPT-11) in patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC) progressing after initial response to first line chemotherapy (CT). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 16: 450a, 1997(abstr)
Schiller JH. Kim K. Hutson P, et al. Phase II study of topotecan in patients with extensive-stage small-cell carcinoma of the lung: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol. 14(8):2345-52, 1996.
Perez-Soler R. Glisson BS. Lee JS, et al. Treatment of patients with small-cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase I poison topotecan. J Clin Oncol. 14(10):2785-90, 1996.
Eckardt J, Depierre A, Ardizzoni A, et al. Pooled analysis of topotecan (T) in the second-line treatment of patients (pts) with sensitive small cell lung cancer (SCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 16: 452a, 1997(abstr)
Cormier Y. Eisenhauer E. Muldal A, et al. Gemcitabine is an active new agent in previously untreated extensive small cell lung cancer (SCLC). A study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol. 5(3):283-5, 1994.
Jassem J. Karnicka-Mlodkowska H. van Pottelsberghe C, et al. Phase II study of vinorelbine (Navelbine) in previously treated small cell lung cancer patients. EORTC Lung Cancer Cooperative Group. Eur J Cancer. 29A(12):1720-2, 1993.
Furuse K. Kubota K. Kawahara M, et al. Phase II study of vinorelbine in heavily previously treated small cell lung cancer. Japan Lung Cancer Vinorelbine Study Group. Oncology. 53(2):169-72, 1996.
Lake D, Johnson E, Herndon J,et al. Phase � trial of Navelbine (NVB) in relapsed small cell lung cancer (SCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 16: 473a, 1997(abstr)
根来俊一、梁尚志、横田総一郎 他. SM-5887(amrubicin)の進展型小細胞癌に対する第�相臨床試験. 日癌治療会誌 32: 508, 1997(抄録)
Grant SC. Gralla RJ. Kris MG, et al. Single-agent chemotherapy trials in small-cell lung cancer, 1970 to 1990: the case for studies in previously treated patients. J Clin Oncol. 10(3):484-98, 1992.
Carney DN. Grogan L. Smit EF, et al. Single-agent oral etoposide for elderly small cell lung cancer patients. Semin Oncol. 17(1 Suppl 2):49-53, 1990.
Einhorn LH, Greco A, Wampler G, et al. Cytoxan, adriamycin, etoposide versus cytoxan, adriamycin, vincristine in the treatment of small cell lung cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 6: 168, 1987(abstr)
Jett JR. Everson L. Therneau TM, et al. Treatment of limited-stage small-cell lung cancer with cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine with or without etoposide: a randomized trial of the North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol. 8(1):33-8, 1990.
Jackson DV Jr. Case LD. Zekan PJ, et al. Improvement of long-term survival in extensive small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 6(7):1161-9, 1988.
Messeih AA. Schweitzer JM. Lipton A, et al. Addition of etoposide to cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for remission induction and survival in patients with small cell lung cancer. Cancer Treatment Reports. 71(1):61-6, 1987.
Lowenbraun S. Birch R. Buchanan R. Krauss S. Durant J. Perez C. Mill W. Vollmer R. Ogden L. Combination chemotherapy in small cell lung carcinoma. A randomized study of two intensive regimens. Cancer. 54(11):2344-50, 1984.
Hainsworth JD. Williams SD. Einhorn LH, et al. Successful treatment of resistant germinal neoplasms with VP-16 and cisplatin: results of a Southeastern Cancer Study Group trial. J Clin Oncol. 3(5):666-71, 1985.
Evans WK. Osoba D. Feld R, et al. Etoposide (VP-16) and cisplatin: an effective treatment for relapse in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 3(1):65-71, 1985.
Porter LL 3d. Johnson DH. Hainsworth JD, et al. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for refractory small cell carcinoma of the lung. Cancer Treatment Reports. 69(5):479-81, 1985.
Einhorn LH. Crawford J. Birch R, et al. Cisplatin plus etoposide consolidation following cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine in limited small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 6(3):451-6, 1988.
Boni C. Cocconi G. Bisagni G, et al. Cisplatin and etoposide (VP-16) as a single regimen for small cell lung cancer. A phase II trial. Cancer. 63(4):638-42, 1989.
Evans WK. Shepherd FA. Feld R, et al. VP-16 and cisplatin as first-line therapy for small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 3(11):1471-7, 1985.
Skarlos DV. Samantas E. Kosmidis P, et al. Randomized comparison of etoposide-cisplatin vs. etoposide-carboplatin and irradiation in small-cell lung cancer. A Hellenic Co-operative Oncology Group study. Ann Oncol. 5(7):601-7, 1994.
Smith IE. Evans BD. Gore ME, et al. Carboplatin (Paraplatin; JM8) and etoposide (VP-16) as first-line combination therapy for small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 5(2):185-9, 1987.
Bishop JF. Raghavan D. Stuart-Harris R, et al. Carboplatin (CBDCA, JM-8) and VP-16-213 in previously untreated patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 5(10):1574-8, 1987.
Evans WK. Eisenhauer E. Hughes P, et al. VP-16 and carboplatin in previously untreated patients with extensive small cell lung cancer: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Brit J Cancer. 58(4):464-8, 1988.
Thatcher N. Cerny T. Stout R, et al. Ifosfamide, etoposide, and thoracic irradiation therapy in 163 patients with unresectable small cell lung cancer. Cancer. 60(10):2382-7, 1987.
Wolf M. Havemann K. Holle R, et al. Cisplatin/etoposide versus ifosfamide/etoposide combination chemotherapy in small-cell lung cancer: a multicenter German randomized trial. J Clin Oncol. 5(12):1880-9, 1987.
Thatcher N. Lind M. Stout R, et al. Carboplatin, ifosfamide and etoposide with mid-course vincristine and thoracic radiotherapy for 'limited' stage small cell carcinoma of the bronchus. Brit J Cancer. 60(1):98-101, 1989.
Smith IE. Perren TJ. Ashley SA, et al. Carboplatin, etoposide, and ifosfamide as intensive chemotherapy for small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 8(5):899-905, 1990.
Goldie JH. Coldman AJ. Gudauskas GA. Rationale for the use of alternating non-cross-resistant chemotherapy. Cancer Treatment Reports. 66(3):439-49, 1982.
Bunn PA, Curren M, Fukuoka M, et al. Chemotherapy in small cell lung cancer: a consensus report. Lung Cancer 5: 127-34, 1989.
Edmonson JH. Lagakos SW. Selawry OS, et al. Cyclophosphamide and CCNU in the treatment of inoperable small cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung. Cancer Treatment Reports. 60(7):925-32, 1976.
Lowenbraun S. Bartolucci A. Smalley RV, et al. The superiority of combination chemotherapy over single agent chemotherapy in small cell lung carcinoma. Cancer. 44(2):406-13, 1979.
Alberto P. Brunner KW. Martz G, et al. Treatment of bronchogenic carcinoma with simultaneous or sequential combination chemotherapy, including methotrexate, cyclophosphamide, procarbazine and vincristine. Cancer. 38(6):2208-16, 1976.
Evans WK. Feld R. Murray N, et al. Superiority of alternating non-cross-resistant chemotherapy in extensive small cell lung cancer. A multicenter, randomized clinical trial by the National Cancer Institute of Canada. Ann Intern Med. 107(4):451-8, 1987.
Fukuoka M. Furuse K. Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small-cell lung cancer. J Natl Cancer I. 83(12):855-61, 1991.
Roth BJ. Johnson DH. Einhorn LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 10(2):282-91, 1992.
Feld R. Evans WK. Coy P, et al. Canadian multicenter randomized trial comparing sequential and alternating administration of two non-cross-resistant chemotherapy combinations in patients with limited small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 5(9):1401-9, 1987.
Frei E 3d. Canellos GP. Dose: a critical factor in cancer chemotherapy. Am J Med. 69(4):585-94, 1980.
Cohen MH. Creaven PJ. Fossieck BE Jr, et al. Intensive chemotherapy of small cell bronchogenic carcinoma. Cancer Treatment Reports. 61(3):349-54, 1977.
Mehta C, Vogl SE. High-dose cyclophosphamide in the inductiontherrapy of small cell lung cancer: minor improvements in rate of remission and survival (abstr). Proc Am Assoc Cancer Res 23: 155, 1982
Figueredo AT. Hryniuk WM. Strautmanis I, et al. Co-trimoxazole prophylaxis during high-dose chemotherapy of small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 3(1):54-64, 1985.
Johnson DH. Einhorn LH. Birch R, et al. A randomized comparison of high-dose versus conventional-dose cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for extensive-stage small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 5(11):1731-8, 1987.
Ihde DC. Mulshine JL. Kramer BS, et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 12(10):2022-34, 1994.
Arriagada R. Le Chevalier T. Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer. New Engl J Med. 329(25):1848-52, 1993.
Trillet-Lenoir V. Green J. Manegold C, et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer. 29A(3):319-24, 1993.
Crawford J. Ozer H. Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. New Engl J Med. 325(3):164-70, 1991.
Woll PJ. Hodgetts J. Lomax L, et al. Can cytotoxic dose-intensity be increased by using granulocyte colony-stimulating factor? A randomized controlled trial of lenograstim in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 13(3):652-9, 1995.
Miles DW. Fogarty O. Ash CM, et al. Received dose-intensity: a randomized trial of weekly chemotherapy with and without granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 12(1):77-82, 1994.
Farha P. Spitzer G. Valdivieso M, et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for the treatment of small cell lung carcinoma. Cancer. 52(8):1351-5, 1983.
Markman M. Abeloff MD. Berkman AW, et al. Intensive alternating chemotherapy regimen in small cell carcinoma of the lung. Cancer Treatment Reports. 69(2):161-6, 1985.
Johnson DH. DeLeo MJ. Hande KR, et al. High-dose induction chemotherapy with cyclophosphamide, etoposide, and cisplatin for extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 5(5):703-9, 1987.
Abeloff MD. Ettinger DS. Order SE, et al. Intensive induction chemotherapy in 54 patients with small cell carcinoma of the lung. Cancer Treatment Reports. 65(7-8):639-46, 1981.
Brower M. Ihde DC. Johnston-Early A, et al. Treatment of extensive stage small cell bronchogenic carcinoma. Effects of variation in intensity of induction chemotherapy. Am J Med. 75(6):993-1000, 1983.
Valdivieso M. Cabanillas F. Keating M, et al. Effects of intensive induction chemotherapy for extensive-disease small cell bronchogenic carcinoma in protected environment-prophylactic antibiotic units. Am J Med. 76(3):405-12, 1984.
Savarese DM. Hsieh C. Stewart FM. Clinical impact of chemotherapy dose escalation in patients with hematologic malignancies and solid tumors. J Clin Oncol. 15(8):2981-95, 1997.
Murray N. Shah A. Osoba D, et al. Intensive weekly chemotherapy for the treatment of extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 9(9):1632-8, 1991.
Fukuoka M. Masuda N. Negoro S, et al. CODE chemotherapy with and without granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer. Brit J Cancer. 75(2):306-9, 1997.
Furuse K. Fukuoka M. Nishiwaki Y, et al. Phase III study of intensive weekly chemotherapy with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus standard chemotherapy in extensive-disease small-cell lung cancer. The Japan Clinical Oncology Group. J Clin Oncol. 16(6):2126-32, 1998.
Murray N, Livingston R, Shepherd F, et al. A randomized study of CODE plus thoracic irradiation versus alternating CAV/EP for extensive stage small cell lung cancer(ESCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 16: 456a, 1997(abstr).
Sculier JP, et al. Intensive multiple durg induction chemotherapy for small cell lung cancer: A pilot study. Drug Invest 2: 99, 1990.
Taylor CW. Crowley J. Williamson SK, et al. Treatment of small-cell lung cancer with an alternating chemotherapy regimen given at weekly intervals: a Southwest Oncology Group pilot study. J Clin Oncol. 8(11):1811-7, 1990.
Miles DW. Earl HM. Souhami RL, et al. Intensive weekly chemotherapy for good-prognosis patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 9(2):280-5, 1991.
Ihde DC. Deisseroth AB. Lichter AS, et al. Late intensive combined modality therapy followed by autologous bone marrow infusion in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 4(10):1443-54, 1986.
Cunningham D. Banham SW. Hutcheon AH, et al. High-dose cyclophosphamide and VP 16 as late dosage intensification therapy for small cell carcinoma of lung. Cancer Chemoth Pharm. 15(3):303-6, 1985.
Humblet Y. Symann M. Bosly A, et al. Late intensification chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in selected small-cell carcinoma of the lung: a randomized study. J Clin Oncol. 5(12):1864-73, 1987.
Klastersky J. Nicaise C. Longeval E, et al. Cisplatin, adriamycin, and etoposide (CAV) for remission induction of small-cell bronchogenic carcinoma. Cancer. 50(4):652-8, 1982.
Stewart P. Buckner CD. Thomas ED, et al. Intensive chemoradiotherapy with autologous marrow transplantation for small cell carcinoma of the lung. Cancer Treatment Reports. 67(12):1055-9, 1983.
Spitzer G. Farha P. Valdivieso M. Dicke K. Zander A. Vellekoop L. Murphy WK. Dhingra HM. Umsawasdi T. Chiuten D. et al. High-dose intensification therapy with autologous bone marrow support for limited small-cell bronchogenic carcinoma. J Clin Oncol. 4(1):4-13, 1986.
Smith IE. Evans BD. Harland SJ, et al. High-dose cyclophosphamide with autologous bone marrow rescue after conventional chemotherapy in the treatment of small cell lung carcinoma. Cancer Chemoth Pharm. 14(2):120-4, 1985.
Sculier JP. Klastersky J. Stryckmans P. Late intensification in small-cell lung cancer: a phase I study of high doses of cyclophosphamide and etoposide with autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 3(2):184-91, 1985.
Harper PG. Souhami RL. Intensive chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in small cell carcinoma of the lung. Recent Results in Cancer Research. 97:146-56, 1985.
Elias AD. Ayash L. Frei E 3d, et al. Intensive combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Natl Cancer I. 85(7):559-66, 1993.
Brugger W. Frommhold H. Pressler K, et al. Use of high-dose etoposide/ifosfamide/carboplatin/epirubicin and peripheral blood progenitor cell transplantation in limited-disease small cell lung cancer. Semin Oncol. 22(1 Suppl 2):3-8, 1995.
Armitage JO. Bone marrow transplantation. New Engl J Med. 330(12):827-38, 1994.
Lazarus HM. Autologous bone marrow transplantation for the treatment of lung cancer. Semin Oncol. 20(5 Suppl 6):72-9, 1993.
Einhorn LH. Bond WH. Hornback N, et al. Long-term results in combined-modality treatment of small cell carcinoma of the lung. Semin Oncol. 5(3):309-13, 1978.
Greco FA. Richardson RL. Snell JD, et al. Small cell lung cancer. Complete remission and improved survival. Am J Med. 66(4):625-30, 1979.
Johnson RE. Brereton HD. Kent CH. "Total" therapy for small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 25(6):510-5, 1978.
Spiro SG. Souhami RL. Geddes DM, et al. Duration of chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Research Campaign trial. Brit J Cancer. 59(4):578-83, 1989.
Bleehen NM, Fayers PM, Girling DJ, et al. Controlled trial of twelve versus six courses of chemotherapy in the treatment of small-cell lung cancer. Report to the Medical Research Council by its Lung Cancer Working Party. Brit J Cancer. 59(4):584-90, 1989.
Cullen M. Morgan D. Gregory W, et al. Maintenance chemotherapy for anaplastic small cell carcinoma of the bronchus: a randomised, controlled trial. Cancer Chemoth Pharm. 17(2):157-60, 1986.
Splinter TAW. EORTC 08825. Induction versus induction plus maintenance chemotherapy in small cell lung cancer: Definitive evaluation. Proc Am Soc Clin Oncol 7: 202, 1988.
Lebeau B. Chastang C. Allard P, et al. Six vs twelve cycles for complete responders to chemotherapy in small cell lung cancer: definitive results of a randomized clinical trial. The "Petites Cellules" Group. Eur Respir J. 5(3):286-90, 1992.
Giaccone G. Dalesio O. McVie GJ, et al. Maintenance chemotherapy in small-cell lung cancer: long-term results of a randomized trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 11(7):1230-40, 1993.
Salazar OM. Rubin P. Brown JC, et al. Predictors of radiation response in lung cancer. A clinico-pathobiological analysis. Cancer. 37(6):2636-50, 1976.
Cohen MH. Ihde DC. Bunn PA Jr, et al. Cyclic alternating combination chemotherapy for small cell bronchogenic carcinoma. Cancer Treatment Reports. 63(2):163-70, 1979.
Bunn PA, Ihde DC. Small cell bronchogenic carcinoma: a review of therapeutic results. In: Livingston RB, Ed. Lung cancer 1. The Hague: Martinus Nijhoff, 1981: 169.
Bunn PA Jr. Lichter AS. Makuch RW, et al. Chemotherapy alone or chemotherapy with chest radiation therapy in limited stage small cell lung cancer. A prospective, randomized trial. Ann Intern Med. 106(5):655-62, 1987.
Perry MC. Eaton WL. Propert KJ, et al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. New Engl J Med. 316(15):912-8, 1987.
Perez CA. Einhorn L. Oldham RK, et al. Randomized trial of radiotherapy to the thorax in limited small-cell carcinoma of the lung treated with multiagent chemotherapy and elective brain irradiation: a preliminary report. J Clin Oncol. 2(11):1200-8, 1984.
Fox RM. Woods RL. Brodie GN, et al. A randomized study: small cell anaplastic lung cancer treated by combination chemotherapy and adjuvant radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 6(8):1083-5, 1980.
Rosenthal MA, Woods RL, Brodie GN, et al. Adjuvant thoracic radiotherapy in small cell lung cancer: ten-year follow-up of a randomized study. Lung Cancer 7: 235, 1991.
Osterlind K. Hansen HH. Hansen HS, et al. Chemotherapy versus chemotherapy plus irradiation in limited small cell lung cancer. Results of a controlled trial with 5 years follow-up. Brit J Cancer. 54(1):7-17, 1986.
Souhami RL. Geddes DM. Spiro SG, et al. Radiotherapy in small cell cancer of the lung treated with combination chemotherapy: a controlled trial. British Medical Journal Clinical Research Ed.. 288(6431):1643-6, 1984.
Kies MS. Mira JG. Crowley JJ, et al. Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol. 5(4):592-600, 1987.
Pignon JP. Arriagada R. Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer [see comments]. New Engl J Med. 327(23):1618-24, 1992.
Warde P. Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol. 10(6):890-5, 1992.
Brooks BJ Jr. Seifter EJ. Walsh TE, et al. Pulmonary toxicity with combined modality therapy for limited stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 4(2):200-9, 1986.
Roach M 3rd. Gandara DR. Yuo HS, et al. Radiation pneumonitis following combined modality therapy for lung cancer: analysis of prognostic factors. J Clin Oncol. 13(10):2606-12, 1995.
McCracken JD. Janaki LM. Crowley JJ, et al. Concurrent chemotherapy/radiotherapy for limited small-cell lung carcinoma: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol. 8(5):892-8, 1990.
Gregor A. Drings P. Burghouts J, et al. Randomized trial of alternating versus sequential radiotherapy/chemotherapy in limited-disease patients with small-cell lung cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group Study. J Clin Oncol. 15(8):2840-9, 1997.
Leveau B, Chastang CI, Urban T, et al. A randomized clinical trial comparing concurrent and alternated thoracic irradiation in limited small cell lung cancer(SCLC). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 15: 383, 1996(abstr)
Goto K, Nishiwaki Y, Takada M, et al. Final results of a phase �｡ study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with cisplatin(P) and etoposide (E) for limited-stage small cell lung cancer (LD-SCLC): The Japan Clinical Oncology Group(JCOG) study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18: 468a, 1996(abstr)
Perry MC. Eaton WL. Propert KJ, et al. Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung. New Engl J Med. 316(15):912-8, 1987.
Perry MC. Herndon JE 3rd. Eaton WL, et al. Thoracic radiation therapy added to chemotherapy for small-cell lung cancer: an update of Cancer and Leukemia Group B Study 8083. J Clin Oncol. 16(7):2466-7, 1998.
Murray N. Coy P. Pater JL. Hodson I, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 11(2):336-44, 1993.
Murray N, Payne DG, Coldman AJ. Multimodality therapy for limited small cell lung cancer: Combining chemotherapy and thoracic irradiation. In: Lung cancer: principles and practice (eds. by Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, et al), Lippincott Raven, Philadelphia, 875-98, 1996.
Choi NC. Carey RW. Importance of radiation dose in achieving improved loco-regional tumor control in limited stage small-cell lung carcinoma: an update. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 17(2):307-10, 1989.
Coy P. Hodson I. Payne DG, et al. The effect of dose of thoracic irradiation on recurrence in patients with limited stage small cell lung cancer. Initial results of a Canadian Multicenter Randomized Trial. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 14(2):219-26, 1988.
Withers HR. Taylor JM. Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol. 27(2):131-46, 1988.
Turrisi AT 3d. Glover DJ. Mason BA. A preliminary report: concurrent twice-daily radiotherapy plus platinum-etoposide chemotherapy for limited small cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 15(1):183-7, 1988.
Turrisi AT, Wagner D, Glover B, et al. Limited small cell lung cancer: concurrent BID thoracic radiotherapy with platinum-etoposide: an ECOG study. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 9: 230, 1990(abstr)
Johnson BE. Bridges JD. Sobczeck M, et al. Patients with limited-stage small-cell lung cancer treated with concurrent twice-daily chest radiotherapy and etoposide/cisplatin followed by cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine. J Clin Oncol. 14(3):806-13, 1996.
Turrisi AT 3rd. Kim K. Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. New Engl J Med. 340(4):265-71, 1999.
Nugent JL. Bunn PA Jr. Matthews MJ, et al. CNS metastases in small cell bronchogenic carcinoma: increasing frequency and changing pattern with lengthening survival. Cancer. 44(5):1885-93, 1979.
Komaki R. Cox JD. Whitson W. Risk of brain metastasis from small cell carcinoma of the lung related to length of survival and prophylactic irradiation. Cancer Treatment Reports. 65(9-10):811-4, 1981.
大江裕一郎. 小細胞肺癌 PCI. 癌と化学療法 24 suppl 3: 405-11, 1997.
Auperin A. Arriagada R. Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group . New Engl J Med. 341(7):476-84, 1999.
Maurer LH. Tulloh M. Weiss RB, et al. A randomized combined modality trial in small cell carcinoma of the lung: comparison of combination chemotherapy-radiation therapy versus cyclophosphamide-radiation therapy effects of maintenance chemotherapy and prophylactiv whole brain irradiation. Cancer. 45(1):30-9, 1980.
Hansen HH. Dombernowsky P. Hirsch FR, et al. Prophylactic irradiation in bronchogenic small cell anaplastic carcinoma. A comparative trial of localized versus extensive radiotherapy including prophylactic brain irradiation in patients receiving combination chemotherapy. Cancer. 46(2):279-84, 1980.
Eagan RT. Frytak S. Lee RE, et al. A case for preplanned thoracic and prophylactic whole brain radiation therapy in limited small-cell lung cancer. Cancer Clinical Trials. 4(3):261-6, 1981.
Aroney RS. Aisner J. Wesley MN, et al. Value of prophylactic cranial irradiation given at complete remission in small cell lung carcinoma. Cancer Treatment Reports. 67(7-8):675-82, 1983.
Seydel HG. Creech R. Pagano M, et al. Prophylactic versus no brain irradiation in regional small cell lung carcinoma. Am J Clin Oncol. 8(3):218-23, 1985.
Niiranen A. Holsti P. Salmo M. Treatment of small cell lung cancer. Two-drug versus four-drug chemotherapy and loco-regional irradiation with or without prophylactic cranial irradiation. Acta Oncol. 28(4):501-5, 1989.
Ohonoshi T. Ueoka H. Kawahara S, et al. Comparative study of prophylactic cranial irradiation in patients with small cell lung cancer achieving a complete response: a long-term follow-up result. Lung Cancer. 10(1-2):47-54, 1993.
Arriagada R. Le Chevalier T. Borie F, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. J Natl Cancer I. 87(3):183-90, 1995.
Gregor A, Cull A, Stephens RJ, et al. Effects of prophylactic cranial irradiation(PCI) in small cell lng cancer(SCLC): results of UKCCCR/EORTC randomized trial. Proc Am Soc Clin. Oncol. 15: 381, 1996(abstr).
Gregor A. Cull A. Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of a multicentre randomised trial. United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research (UKCCCR) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Eur J Cancer. 33(11):1752-8, 1997.
Wagner H, Kim K, Turrisi A, et al. A randomized phese �｡ study of prophylactic cranial irradiation(PCI) vs. observation(OBS) in patients(Pts) with small cell lung cancer(SCLC) achieving a complete response: final report of an incomplete trial by the Eastern Cooperative Oncology Group and Radiation Therapy Oncology Group(E3589/R92-01). Proc Am Soc Clin. Oncol. 15: 376, 1996(abstr).
Fox W. Scadding JG. Medical Research Council comparative trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of bronchus. Ten-year follow-up. Lancet. 2(7820):63-5, 1973.
Mountain CF. Clinical biology of small cell carcinoma: relationship to surgical therapy. Semin Oncol. 5(3):272-9, 1978.
Shepherd FA. Ginsberg RJ. Evans WK, et al. Reduction in local recurrence and improved survival in surgically treated patients with small cell lung cancer. J Thorac Cardiov Sur. 86(4):498-506, 1983.
Meyer JA. Comis RL. Ginsberg SJ, et al. The prospect of disease control by surgery combined with chemotherapy in stage I and stage II small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 36(1):37-41, 1983.
Meyer JA, et al. The prospect of disease control by surgery combined with chemotherapy in stage I and stage II small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 36(1):37-41, 1983.
Shepherd FA. Ginsberg RJ. Patterson GA, et al. A prospective study of adjuvant surgical resection after chemotherapy for limited small cell lung cancer. A University of Toronto Lung Oncology Group study. J Thorac Cardiov Sur. 97(2):177-86, 1989.
Yamada K. Saijo N. Kojima A, et al. A retrospective analysis of patients receiving surgery after chemotherapy for small cell lung cancer. Jpn J Cancer Res. 21(1):39-45, 1991.
Higgins GA. Shields TW. Keehn RJ. The solitary pulmonary nodule. Ten-year follow-up of veterans administration-armed forces cooperative study. Archives of Surgery. 110(5):570-5, 1975.
Shields TW. Higgins GA Jr. Matthews MJ, et al. Surgical resection in the management of small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiov Sur. 84(4):481-8, 1982.
Shah SS. Thompson J. Goldstraw P. Results of operation without adjuvant therapy in the treatment of small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 54(3):498-501, 1992.
Higgins GA, Shields TW. Experience of the Veterans Administration Surgical Adjuvant Group. In: Muggia FM, Rozencweig M, eds. Lng cancer: progress in therapeutic research. New York: Raven. 433, 1979
Karrer K. Pridun N. Denck H. Chemotherapy as an adjuvant to surgery in lung cancer. Cancer Chemoth Pharm. 1(3):145-59, 1978.
Shields TW. Humphrey EW. Eastridge CE, et al. Adjuvant cancer chemotherapy after resection of carcinoma of the lung. Cancer. 40(5):2057-62, 1977.
Wingfield HV. Combined surgery and chemotherapy for carcinoma of the bronchus. Lancet. 1(7644):470-1, 1970.
Friess GG. McCracken JD. Troxell ML, et al. Effect of initial resection of small-cell carcinoma of the lung: a review of Southwest Oncology Group Study 7628. J Clin Oncol. 3(7):964-8, 1985.
Shields TW. Higgins GA Jr. Matthews MJ, et al. Surgical resection in the management of small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiov Sur. 84(4):481-8, 1982.
Meyer JA. Indications for surgical treatment in small cell carcinoma of the lung. Surgical Clinics of North America. 67(5):1103-15, 1987.
Hara N. Ohta M. Ichinose Y, et al. Influence of surgical resection before and after chemotherapy on survival in small cell lung cancer. J Surg Oncol. 47(1):53-61, 1991. Prasad US. Naylor AR. Walker WS, et al. Long term survival after pulmonary resection for small cell carcinoma of the lung. Thorax. 44(10):784-7, 1989.
Davis S. Crino L. Tonato M, et al. A prospective analysis of chemotherapy following surgical resection of clinical stage I-II small-cell lung cancer. American J Clin Oncol. 16(2):93-5, 1993. Ichinose Y. Hara N. Ohta M, et al. Comparison between resected and irradiated small cell lung cancer in patients in stages I through IIIa. Ann Thorac Surg. 53(1):95-100, 1992.
Karrer K. Surgery in SCLC as first step of multimodality treatment. Anticancer Research. 14(1B):327-31, 1994. Maassen W. Greschuchna D. Small cell carcinoma of the lung--to operate or not? Surgical experience and results. Thoracic Cardiovascular Surgeon. 34(2):71-6, 1986.
Macchiarini P. Hardin M. Basolo F, et al. Surgery plus adjuvant chemotherapy for T1-3N0M0 small-cell lung cancer. Rationale for current approach. American J Clin Oncol. 14(3):218-24, 1991.
Osterlind K. Hansen M. Hansen HH, et al. Influence of surgical resection prior to chemotherapy on the long-term results in small cell lung cancer. A study of 150 operable patients. European Journal of Cancer & Clinical Oncology. 22(5):589-93, 1986.
Shepherd FA. Evans WK. Feld R, et al. Adjuvant chemotherapy following surgical resection for small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 6(5):832-8, 1988.
Smit EF. Groen HJ. Timens W, et al. Surgical resection for small cell carcinoma of the lung: a retrospective study. Thorax. 49(1):20-2, 1994. Shepherd FA. Evans WK. Feld R, et al. Adjuvant chemotherapy following surgical resection for small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 6(5):832-8, 1988.
Angeletti CA. Macchiarini P. Mussi A, et al. Influence of T and N stages on long-term survival in resectable small cell lung cancer. Eur J Surg Oncol. 15(4):337-40, 1989. Lad T. Piantadosi S. Thomas P, et al. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest. 106(6 Suppl):320S-323S, 1994. Prager RL. Foster JM. Hainsworth, et al. The feasibility of adjuvant surgery in limited-stage small cell carcinoma: a prospective evaluation. Ann Thorac Surg. 38(6):622-6, 1984. Holoye PY. McMurtrey MJ. Mountain CF, et al. Valdivieso M. et al. The role of adjuvant surgery in the combined modality therapy of small-cell bronchogenic carcinoma after a chemotherapy-induced partial remission. J Clin Oncol. 8(3):416-22, 1990.
Baker RR. Ettinger DS. Ruckdeschel JD, et al. The role of surgery in the management of selected patients with small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 5(5):697-702, 1987. Johnson DH. Einhorn LH. Mandelbaum I, et al. Postchemotherapy resection of residual tumor in limited stage small cell lung cancer. Chest. 92(2):241-6, 1987.
Shah SS. Thompson J. Goldstraw P. Results of operation without adjuvant therapy in the treatment of small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 54(3):498-501, 1992. Shepherd FA. Ginsberg RJ. Patterson GA, et al. A prospective study of adjuvant surgical resection after chemotherapy for limited small cell lung cancer. A University of Toronto Lung Oncology Group study. J Thorac Cardiov Sur. 97(2):177-86, 1989.
Kudoh S. Fujiwara Y. Takada Y, et al. Phase II study of irinotecan combined with cisplatin in patients with previously untreated small-cell lung cancer. West Japan Lung Cancer Group. J Clin Oncol. 16(3):1068-74, 1998. Hainsworth JD. Gray JR. Stroup SL, et al. Paclitaxel, carboplatin, and extended-schedule etoposide in the treatment of small-cell lung cancer: comparison of sequential phase II trials using different dose-intensities. J Clin Oncol. 15(12):3464-70, 1997. Gridelli C. Perrone F. Ianniello GP, et al. Carboplatin plus vinorelbine, a new well-tolerated and active regimen for the treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: a phase II study. Gruppo Oncologico Centro-Sud-Isole. J Clin Oncol. 16(4):1414-9, 1998. Smit EF. Carney DN. Harford P, et al. A phase II study of oral etoposide in elderly patients with small cell lung cancer. Thorax. 44(8):631-3, 1989.
Hansen M. Hirsch F. Dombernowsky P, et al. Treatment of small cell anaplastic carcinoma of the lung with the oral solution of VP-16-213 (NSC 141540, 4'-demethylepipodophyllotoxin 9-(4,6-O-ethylidene-beta-D-glucopyranoside). Cancer. 40(2):633-7, 1977.
Carney DN. Keane M. Grogan L. Oral etoposide in small cell lung cancer. Semin Oncol. 19(6 Suppl 14):40-4.
Girling DJ. Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomised trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lancet. 348(9027):563-6, 1996. Souhami RL. Spiro SG. Rudd RM, et al. Five-day oral etoposide treatment for advanced small-cell lung cancer: randomized comparison with intravenous chemotherapy. J Natl Cancer I. 89(8):577-80, 1997.
Seifter EJ. Ihde DC. Therapy of small cell lung cancer: a perspective on two decades of clinical research. Semin Oncol. 15(3):278-99, 1988.
Giaccone G. Donadio M. Bonardi G, et al. Teniposide in the treatment of small-cell lung cancer: the influence of prior chemotherapy. J Clin Oncol. 6(8):1264-70, 1988.
Giaccone G. Dalesio O. McVie GJ. Kirkpatrick A. Postmus PE. Burghouts JT. Bakker W. Koolen MG. Vendrik CP. Roozendaal KJ. et al. Maintenance chemotherapy in small-cell lung cancer: long-term results of a randomized trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol. 11(7):1230-40, 1993. Johnson DH. Greco FA. Strupp J, et al. Prolonged administration of oral etoposide in patients with relapsed or refractory small-cell lung cancer: a phase II trial. J Clin Oncol. 8(10):1613-7, 1990. Huisman C. Postmus PE. Giaccone G, et al. Second-line chemotherapy and its evaluation in small cell lung Cancer Treatment Reviews. 25(4):199-206, 1999.
Greco FA. Treatment options for patients with relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer 9(suppl 1): S85-9, 1993.
Johnson DH. Greco FA. Strupp J, et al. Prolonged administration of oral etoposide in patients with relapsed or refractory small-cell lung cancer: a phase II trial. J Clin Oncol. 8(10):1613-7, 1990. Einhorn LH. Pennington K. McClean J. Phase II trial of daily oral VP-16 in refractory small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group study. Semin Oncol. 17(1 Suppl 2):32-5, 1990.
Tummarello D. Guidi F. Torresi U, et al. Teniposide (VM26) as second-line treatment for small cell lung cancer. Anticancer Research. 10(2A):397-9, 1990. Rosenthal M. Kefford R. Raghavan D, et al. Epirubicin: a phase II study in recurrent small-cell lung cancer. Cancer Chemotherapy & Pharmacology. 28(3):220-2, 1991.
Masuda N. Fukuoka M. Kusunoki Y, et al. CPT-11: a new derivative of camptothecin for the treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 10(8):1225-9, 1992.
Smyth JF. Smith IE. Sessa C, et al. Activity of docetaxel (Taxotere) in small cell lung cancer. The Early Clinical Trials Group of the EORTC. Eur J Cancer. 30A(8):1058-60, 1994.
Perez-Soler R. Glisson BS. Lee JS, et al. Treatment of patients with small-cell lung cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase I poison topotecan. J Clin Oncol. 14(10):2785-90, 1996. Le Chevelier T, Ibrahim N, Chomy P, et al. A phase � study of irrinotecan(CPT-11) in patients with small cell lung cancer progressing after initial response to firstline chemotherapy. Proc Am Soc Clin. Oncol. 16: 1617, 1997(abstr)
Sculier JP, Klastersky J, Libert P, et al. Cyclophosphamide, adriamycin and vincristine(CAV): An ineffective second-line chemotherapy regimen for small cell lung cancer(SCLC). Proc Am Soc Clin. Oncol. 6: 184, 1987(abstr)
Masuda N. Fukuoka M. Matsui K, et al. Evaluation of high-dose etoposide combined with cisplatin for treating relapsed small cell lung cancer. Cancer. 65(12):2635-40, 1990. Gridelli C. Contegiacomo A. Lauria R, et al. Salvage chemotherapy with CCNU and methotrexate for small cell lung cancer resistant to CAV/PE alternating chemotherapy. Tumori. 77(6):506-10, 1991. Roth BJ. Johnson DH. Einhorn LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 10(2):282-91, 1992. Faylona EA. Loehrer PJ. Ansari R, et al. Phase II study of daily oral etoposide plus ifosfamide plus cisplatin for previously treated recurrent small-cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group Trial. J Clin Oncol. 13(5):1209-14, 1995.
Kubota K. Nishiwaki Y. Kakinuma R, et al. Dose-intensive weekly chemotherapy for treatment of relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 15(1):292-6, 1997. Masuda N. Matsui K. Negoro S, et al. Combination of irinotecan and etoposide for treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 16(10):3329-34, 1998. Groen HJ. Fokkema E. Biesma B, et al. Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small-cell lung cancer patients resistant to cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide: a non-cross-resistant schedule. J Clin Oncol. 17(3):927-32, 1999.